Сын офицера полиции, ДеСанто вырос в Нью-Джерси. Он с детства отличался настоящей страстью к кино, телевидению и другим явлениям поп-культуры. В его личной коллекции – более 30 000 комиксов. Он с детства мечтал увидеть своих любимых персонажей на большом экране.

ДеСанто был сопродюсером киноверсии «Способного ученика» Стивена Кинга, положивший начало его плодотворному сотрудничеству с режиссером Брайаном Сингером. Именно благодаря ему Сингер, никогда не читавший комиксов, в 1996 году снял фильм «Люди Икс». ДеСанто был не только продюсером, но и одним из авторов сценария фильма. Картина собрала в мировом прокате более 300 миллионов долларов и положила начало успешной франшизе.

После этого ДеСанто сделал для Universal Television проект «Боевая звезда Галактика», самый успешный кабельный телесериал в 2003 году. В настоящее время на Sci-Fi Channel идет очередной сезон сериала, занимающий первые места в рейтингах.

Фильм «Люди Икс 1,5» вышел на DVD и сразу стал хитом продаж. Затем последовали «Люди Икс-2», собравшие более 400 миллионов долларов. В общей сложности кассовые сборы франшизы составляют более миллиарда долларов.

Благодаря своей репутации «продюсера для фанатов» группа кинематографистов-любителей обратилась к ДеСанто с просьбой создать документальный фильм о феномене «Властелина колец». Посмотрев материалы, ДеСанто согласился стать исполнительным продюсером ленты. Результатом стал получивший множество наград документальный фильм «Кольценосцы: Властелин фанатов», который вышел на DVD в ноябре 2005 года и был удостоен награды «Сатурн».

В настоящее время ДеСанто работает над компьютерной игрой «Город героев». Прекрасно зная мир супергероев, он написал настоящую библию по этому вопросу для Голливуда. Кроме того, он пишет сценарий и продюсирует анимационный фильм «Teen Titans» для DC Comics и Warner Bros. Он также решил создать совершенно новую вселенную своим проектом «Дино Сапиенс», в котором фигурируют динозавры, не только выжившие, но и прошедшие процесс развития.